许可项目名称：替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材

编号：38-43-09

法定实施主体：北京市药品监督管理局

依据：

1．《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第45号 第二十五条)

2．《中华人民共和国药品管理法实施条例》（中华人民共和国国务院令第360号 第二十三条）

3．《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局令第3号）

4．《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第20号）

5．《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》（京药监发［2006］40号）

收费标准：

不收费

期限：自受理之日起20个工作日 （不含审查、现场考察、样品检验和质量标准技术复核、送达期限）

受理范围： 本市行政区域内医疗机构申请替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材由市药品监督局受理。

许可程序：

一、申请与受理

企业登陆北京市药品监督管理局企业服务平台进行网上申报，并根据受理范围的规定，提交以下申请资料：

（一）申请条件、申请阶段、申报资料项目及说明：

1．申请条件

（1）医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》、有相应诊疗科目，并取得《医疗机构制剂注册批件》或制剂批准文号的医疗机构。

（2）办理医疗机构制剂注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并且应当熟悉相关管理法律、法规和医疗机构制剂注册的技术要求。

2．申请阶段

（1）申请临床研究

1）《医疗机构制剂补充申请表》

2）《医疗机构制剂临床前研究情况报告表》

3）申报资料目录

4）按项目编号排列的申报资料

（2）申请配制

1）《医疗机构制剂补充申请表》

2）《医疗机构制剂临床研究情况报告表》

3）申报资料目录

4）按项目编号排列的申报资料

3．申报资料项目及说明

（1）批准证明文件：指换发批准文号文件、注册批件或原批准证明文件复印件。

（2）证明性文件：

包括《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件、委托试验协议；

未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请中药制剂的补充申请需进行样品试制的，还应当提供以下资料：双方签订的委托配制合同、受托配制单位《医疗机构制剂许可证》、《医疗机构制剂配制质量管理规范》达标文件或《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

（3）药学研究资料：

替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形和申请人自行要求进行替代或减去药材的申请。

1）国家规定进行统一替代或减去药材的，申请人仅需提供有关药学研究资料，包括：配制工艺的研究资料及文献资料、质量研究的试验资料及文献资料、质量标准草案及起草说明、1批样品的自检报告书。

2）申请人自行要求进行替代药材的，如果申请使用已获批准的中药材代用品替代中药制剂中相应药材，仅需提供有关药学研究资料，包括：配制工艺的研究资料及文献资料、质量研究的试验资料及文献资料、质量标准草案及起草说明、1批样品的自检报告书。

3）申请人自行要求进行替代药材的，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，仅需提供有关药学研究资料，包括：配制工艺的研究资料及文献资料、质量研究的试验资料及文献资料、质量标准草案及起草说明、1批样品的自检报告书。

如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，需提供的有关药学研究资料同上。

　　4）申请减去毒性药材的，应当提供配制工艺的研究资料及文献资料、质量研究的试验资料及文献资料、质量标准草案及起草说明、1批样品的自检报告书等药学研究资料。

　　5）药学试验的要求如下：

　　①生产工艺：药材替代或减去后制剂的生产工艺应当与原工艺基本保持一致。②质量标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别，不能建立专属性鉴别的，应提供研究资料。

（4）药效毒理研究资料：

1）申请人自行要求进行替代药材的，其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察制剂安全性的资料，包括毒理对比试验资料。

如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究，必要时应当进行药效、毒理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、毒理的对比试验。

2）申请减去毒性药材的，应当提供药效学试验资料。

3）药效、毒理试验的要求如下：

药材替代后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学和毒理的比较研究。减去毒性药材后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学的比较研究。

（5）临床试验资料：

1）申请人自行要求进行替代药材的，替代药材若为毒性药材，则应当进行临床试验。

如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究。

2）申请减去毒性药材的，应当进行临床试验。

3）临床试验的要求如下：

应当针对主要病证，进行60对随机对照试验，以评价二者的等效性。

（6）申报资料须打印，A4纸张，各项资料单独装订，一式一份。

（二）受理

标准：

1．申请资料应完整、清晰，要求签字的须签字，每份加盖单位公章。使用A4纸打印或复印，按照申请资料目录顺序装订成册；

2．凡申请资料需提交复印件的，申请人须在复印件上注明日期，加盖单位公章。

岗位责任人：受理办受理人员

岗位职责及权限：

1．按照标准查验申请材料。

2．对申请材料齐全、符合形式审查要求的，应及时受理，填写《受理通知书》，将《受理通知书》交与申请人作为受理凭证。

3．对申请人提交的申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的，受理人员应当当场一次告知申请人补正有关材料，填写《补正材料通知书》，注明已具备和需要补正的内容。受理人员不能当场告知申请人需要补正的内容的，应当填写《接收材料凭证》交与申请人，在5个工作日内出具《补正材料通知书》，告知申请人补正有关材料。

4．对申请事项不属于本部门职权范围或该申请事项不需行政许可，不予受理，填写《不予受理通知书》。

期限：2个工作日

二、技术审评

（一）审查

标准：

依据 《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》附件1、国家局有关技术要求等进行技术审评 。

①制备工艺稳定、合理，质量可控；

②制剂的安全性、有效性能够全面、可靠的评价；

③制剂的初步稳定性试验方法、条件选择正确，能够确定制剂的有效期；

④试制的样品自检合格；

⑤试验方案适用于申报的制剂品种；

⑥临床验证总结资料严格按照临床方案开展了临床试验，资料完整、规范；对制剂的安全有效性的评价真实、全面系统。

岗位责任人：药品审评中心审查人员

岗位职责及权限：

1．按照技术审评标准进行审核。

2．对申报技术资料不符合标准，致使试制的样品生产工艺不成熟、质量不可控、稳定性试验不能正确地确定有效期、药效、毒理或临床资料不能反映其有效性与安全性、市药检所检验不符合规定等，提出技术审查报告。

3．申报技术资料存有可补充修改的缺陷，技术审评人员应以书面形式一次性告知申请单位修改补充资料。

期限：30个工作日（不计入总期限）

（二）现场考察

标准：

1.申请临床研究的现场考察

（1）临床前研究的情况:试验设备齐全，试验记录真实完整。

（2）临床研究的准备情况：设备设施可满足本研究及急救的需要；研究人员具有GCP知识、临床试验技能及相应的资质；管理文件齐全。

2．申请配制的现场考核

临床研究的情况：研究记录真实完整，研究病历或住院病历与CRF相关内容一致，知情同意书签署完整；监察记录齐全，实验室真实并可溯源。

岗位责任人： 药品审评中心人员

岗位职责及权限：

1．试验设备不齐全，试验记录不真实，研究病历或住院病历与CRF相关内容不一致，对其申请不予许可；明确提供虚假资料的，转稽查部门调查处理，并一年内不受理其申请。

2．临床研究的准备情况，审核人员应一次性告知申请单位进行完善。

3．依据《药物临床试验质量管理规范》进行临床研究的现场考察，或依据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），组织监督人员2名以上（含2名）对现场实施考察。有问题的单位需责令改正的应填写《监督检查意见通知书》，加盖北京市药品监督管理局公章。

4．对申请单位的样品进行抽样，填写《医疗机构制剂复核通知单》并转药品检验所。

期限：10个工作日（不计入总期限）

（三）样品检验和质量标准技术复核

岗位责任人：市药品检验所

期限：40个工作日（不计入总期限）

三．审核

标准：

1．《医疗机构制剂补充申请表》各项内容填写的完整、准确；

2．《医疗机构执业许可证》在有效期内，其中有该制剂功能主治相应的诊疗科目；

3．《医疗机构制剂许可证》在有效期内，有该制剂剂型的配制许可；

4．申报技术资料已经审核并符合标准要求，有关技术审评书面资料齐全；

5．现场考核证明申请单位认真开展了申报品种的各项研究、试制工作；研究、试制工作规范，研究原始记录能追溯研究过程；申请单位具备研究、试制条件；配置条件能满足一定规模的需要。

6．出具审核意见。

岗位责任人：药品注册处审核人员

岗位职责及权限：

1、按照审核标准进行审核。

2、对申报的制剂品种违反国家政策规定和制剂品种申报原则的，应通知技术审评人员进行确认，提出审核意见和理由，连同申请资料转复审人员。

3、对申请资料和技术审评提出不能进一步审核或药检所样品检验不合格的，连同申请资料转复审人员。

4、对研制、试制过程中操作或记录不规范，但不会对研制、试制结果造成严重缺陷的，责令其下次改正，可不影响此次许可；对研制、试制过程中有造假行为的，应在发现造假并取证后连同现场考察资料、造假证据转复审人员。

期限：12个工作日

四、复审

标准：

1．程序符合规定要求；

2．在规定期限内完成；

3．按照复审标准对技术审评意见及审核意见进行复审。

岗位责任人：药品注册处主管处长

岗位职责及权限：

1．按照复审标准对技术审评意见及综合审核意见进行复审。

2．同意审核人员意见，提出复审意见，与申请资料一并转审定人员。

3．不同意审核人员意见，应与审核人员交换意见后，提出复审意见及理由，与申请资料一并转审定人员。

期限：3个工作日

五、审定

标准：

1．程序符合规定要求；

2．在规定期限内完成；

3．按照审定标准对技术审评意见及审核意见、复审意见进行审定。

岗位责任人：市药品监督局主管局长

岗位职责及权限：

1．按照审定标准对复审意见、审核意见进行审定。

2．同意复审意见的，签署审定意见，与申请资料一并转药品注册处审核人员。

3．不同意复审意见的，应与复审人员交换意见后，提出审定意见和理由，与申请资料一并转药品注册处审核人员。

期限：3个工作日

六、行政许可决定

标准：

1．受理、审核、复审、审定人员在许可文书等上的签字齐全；

2．全套申请材料符合规定要求；

3．许可文书等符合公文要求；

4．制作的《医疗机构制剂临床研究批件》或《医疗机构制剂补充批件》内容完整、正确、有效，格式、文字、加盖的北京市药品监督管理局公章准确、无误；

5．制作的《医疗机构制剂审批意见通知件》中须说明理由，同时告知申请人依法享有申请行政复议或者提起行政诉讼的权利以及投诉渠道；

6．留存的资料齐全、规范。

岗位责任人： 药品注册处审核人员

岗位职责及权限：

1．对准予许可的，制作《医疗机构制剂临床研究批件》或《医疗机构制剂补充批件》，加盖北京市药品监督管理局公章。

2．不予许可的，制作《医疗机构制剂审批意见通知件》，加盖北京市药品监督管理局公章。

七、送达

标准：

1．通知申请人携带《受理通知书》，凭《受理通知书》发放《医疗机构制剂临床研究批件》或《医疗机构制剂补充批件》或《医疗机构制剂审批意见通知件》；

2．及时通知申请人许可结果，在《送达回执》上的签字、日期、加盖的北京市药品监督管理局行政许可专用章准确、无误。

岗位责任人：受理办送达窗口人员

岗位职责及权限：

送达窗口人员负责通知申请人携带《受理通知书》领取《医疗机构制剂临床研究批件》或《医疗机构制剂补充批件》或《医疗机构制剂审批意见通知件》，在《送达回执》上签字，注明日期，加盖北京市药品监督管理局行政许可专用章。

期限：10个工作日（为送达期限）